Bir ilaç bulma öyküsü



23-12-2020 00:04


Çağatay Tarhan

Neden bazı insanlar kalp krizi geçirirken bazıları geçirmez? Başarılı bir fizyolog olan Ancel Keys, İkinci Dünya Savaşı bittikten sonra uzun süre açlıkla boğuşmuş Avrupa’da kalp hastalığından ölümler azalırken Amerika’da kalp hastalığına bağlı ölümlerin neden artmaya devam ettiğini merak etmişti. Bunu anlamak için çeşitli girişimlerde bulunurken İtalya’da ve İspanya’da görece yoksul olan insanların kanındaki kolesterol düzeyinin örneğin Amerika’daki iş adamlarında görülenden daha düşük olduğunu fark etti. Yağ bakımından zengin yiyeceklerle beslenmekle daha fazla kalp krizi geçirmek arasında bir ilişki var gibi görünüyordu. Bu durumu kesinleştirmek için dünyanın pek çok ülkesinden yaklaşık on iki bin kişiyi kapsayacak bir çalışma başlattı. On beş yıl süren bir araştırmadan sonra kalp hastalıkları için temel risk faktörlerinden birinin kolesterol düzeyi olduğuna ikna olunmuştu zira kolesterol yüksekliği kalp krizi olasılığını beş kat artırıyordu. Öte yandan kolesterol aynı zamanda hücre zarları ve pek çok hormon için temel bir bileşendi ve dolayısıyla sorun onun düzeyinin nasıl dengede tutulacağı sorusuna dönüşüyordu. Sorunun çözümü öncelikle doğal düzenleme mekanizmasının nasıl işlediğini anlamaktan geçiyordu.

Bu sırada Amerika’da iki hekim, Michael Brown ve Joseph Goldstein, her ikisi de kalp krizi geçirmiş olan ve çok yüksek kolesterol düzeylerine sahip 6 ve 8 yaşındaki ailesel hiperkolesterolemi hastası iki kardeşe tanık olduğunda sorunun tam da bu olduğunu kavramıştı. Burada dengenin kolesterol sentezindeki bir enzimin düzenlenmeye tabi olmadan sürekli çalışması nedeniyle bozulduğunu düşündüler fakat hasta ve kontrol grubunda bu enzim bakımından fark görmediklerinde yanıtı başka yerde aramaya başladılar. Kolesterol taşıyan molekülleri radyoaktif olarak işaretleyip bunların hücreye girip girmediğini anlamaya çalıştılar. Gerçekten de kolesterol sağlıklı bireylerde hücre içine girerken hasta kişilerde hücreye alınmıyordu. Alınmadığında ise bugün kötü kolesterol olarak bildiğimiz LDL kanda fazla miktarda birikerek damarlarda plak oluşumuna yol açıyordu. Bunu engellemenin bir yolu olabilir miydi?

O dönem Japonya’da bir ilaç şirketinde çalışan ve asıl çalışma alanı mantarlar olan Akira Endo kolesterolle ilgili çalışmaları takip ediyordu. Endo rekabetin çok güçlü olduğu mikroorganizma popülasyonları içinde mantarların diğer mikropları yok etmek için antibiyotik benzeri maddeler ürettiğini biliyordu. Bu maddelerden bazıları acaba o mikroplardaki kolesterol sentez mekanizmasını engelleyip zarlarının bütünlüğünü kaybetmelerine yol açabilir miydi? Endo ve arkadaşları iki yıl boyunca altı bin kadar mantar türünü üretip denemeler yaptılar ve sonunda bir seyyar satıcının sattığı pirinçten elde ettikleri bir küfün etkili olduğunu gördüler. Kolesterol sentezini durduran maddeden fazla miktarda elde etmek için büyük kazanlarda üretim yapsalar da ancak yirmi miligram kadar madde saflaştırabildiler. Yine de bugün statin olarak bildiğimiz ve kolesterol önlemede yaygın olarak kullanılan bu molekülün çok az miktarlarda dahi kolesterol sentezleyici enzimi bloke ettiğini gösterdiler. Bunun üzerine bu maddenin patentini alarak hayvan deneylerine başladılar fakat tüm denemelere rağmen buldukları madde sıçanlarda kolesterol düzeylerini düşürmüyordu. İlaç gelişim süreci ciddi biçimde sekteye uğramıştı. Fakat vazgeçmeye niyeti olmayan Endo deneyi tavuklarda tekrarladığında kolesterolün yarı yarıya düştüğünü gördü. Bu kez çalışmaların önü maddeyi köpeklerde ve maymunlarda denemek üzere açılmıştı. Bunlarda da kolesterol neredeyse yarı yarıya düşüyordu fakat daha sonra maddenin karaciğerde toksisiteye ve köpeklerde ise bağırsak tümörlerine yol açmış olabileceği haberi gelince bütün çalışmalar durduruldu.

Bir süre sonra Goldstein Japonya’ya Endo’nun yanına gitti. Zira Endo köpeklerde ortaya çıkanın tümör değil etken maddenin çok fazla verilmesinden kaynaklı bir araz olduğunu düşünüyordu. Buradan hareketle Goldstein ve Brown kolesterol düzeyi çok yüksek altı hastada Endo’nun bulduğu etken maddeye çok benzeyen ve başka bir firmanın çıkardığı lovastatin adı verilen maddeyi uyguladılar ve hastalarda koesterol düzeyini %30 civarında düşürdüler. Daha sonra hasta sayısı arttırıldı ve asıl önemli olan ölüm oranlarının düşüp düşmediğine bakıldı. Dört binin üzerinde hastada beş yıl süren deneyler sonucunda lovastatinin kalp kaynaklaı ölümleri %42 oranında azalttığı ortaya çıktı. 1987’de ilaç olarak onay aldı ve piyasaya sürüldü. 

Tüm bu çalışmalardan sonra Brown ve Goldstein 1985’te Fizyoloji ve Tıp dalında Nobel ödülünü kazandılar. Nedendir bilinmez Endo ne ödüle layık görüldü ne de bu çalışmalardan başka bir kazancı oldu. Kendi keşfinin otuzuncu yıl dönümünde onuruna bir sempozyum verilerek hakkı teslim edildi.

Bir sağlık sorununun çözümünde o sorunla ilişkili toplumsal duruma ve beslenme biçimine dair gözlemlerin, hücresel ve fizyolojik işleyişe dair olgu ve bulguların, beklenmedik başka bir alandaki, mantarlar ve onların diğer organizmalarla ilişkisi alanındaki, bilgi birikimi ve keşiflerle buluşturulması etkili olmuştu.  Temel bilimcilerin, hekimlerin ve yöneticilerin dâhil olduğu yaklaşık otuz yıllık bu süreçte pek çok engel, hayal kırıklığı, aksaklık ve olumsuz sonuçlar ortaya çıkmış ama yeni yöntemlerin, olasılıkların ısrarla denenmesi ilaç eldesine giden yolları döşemişti. Bilim tarihi bu tür öykülerle doludur. Bu perspektiften bakıldığında bugün yaşadığımız pandemi süreci de, bu bilgi birikiminin ve teknolojinin çok daha gelişkin olduğu ama yine iniş çıkışlarla dolu sarsıntılı bir yolda çok daha hızla ilerlemektedir. Bu pandemi de çok uzak olmayan bir gelecekte bilimin çalışma biçiminin nasıl işlediğini gösteren bir örnek olarak tarihteki yerini alacaktır.